Multicellular Dynamics
Estudio del establecimiento de la polaridad celular y su relación con señalización
Dra Sol Sotillos
Investigador/a
Resumen
El objetivo de mi laboratorio es entender cómo la polaridad celular influye en el comportamiento celular y en la morfogénesis del organismo. Todas las células están, en cierta medida, polarizadas, lo cual implica una distribución asimétrica de moléculas y orgánulos, generando distintos dominios funcionales que varían según el tipo celular. Para generar esta polaridad y mantenerla existen determinantes de polaridad, encargados de marcar los distintos dominios funcionales; proteínas de tráfico celular, encargadas del movimiento de proteínas, lípidos,… entre los distintos dominios; y los reguladores del citoesqueleto, sobre el que se genera estos dominios y se mueven las distintas moléculas. La polaridad tiene una influencia fundamental en la morfogénesis, no sólo controla la homeostasis celular, si no que durante el desarrollo coordina los movimiento y cambios de forma necesarios para que las células se integren en tejidos y la organogénesis se desarrolle correctamente. Del control de esta polaridad celular se encargan las mismas vías de señalización que controlan la morfogénesis. Sin embargo, este control no es unidireccional, ya que la propia polaridad de la célula es capaz de modular la señalización, mediando el control espacial de la secreción de ligandos, la localización de sus receptores en el tejido o reclutando o secuestrando componentes de las vías de señalización. Mi grupo ha ayudado a esclarecer cómo el determinante de polaridad aPKC establece y mantiene la polaridad celular en Drosophila melanogaster, así como contribuido a explicar cómo la polaridad epitelial regula la vía de señalización JAK/STAT en el epitelio de Drosophila. Por otro lado, hemos descrito un nuevo vínculo entre polaridad y tráfico celular a nivel de reciclaje de aPKC por el complejo Nuf-Rab11, proceso imprescindible para mantener la homeostasis epitelial.
Figura. Esquema de una célula epitelial con los principales complejos de polaridad. A) Células epiteliales de un embrión de Drosophila mostrando la localización del determinante de polaridad apical aPKC y la proteína basolateral Scribble. B) En condiciones silvestres (WT) aPKC se localiza en la zona apical mientras que Scrib es basolateral. La expresión de una forma dominante negativa (CAAXDN) de aPKC afecta la polaridad apical reposicionando Scribble en apical. C-D) La eliminación de aPKC interfiere con la polaridad epitelial afectando a la morfogénesis de estructuras como, por ejemplo, el ala de Drosophila.
Recientemente hemos demostrado una nueva función conservada de la RhoGAP Cv-c de Drosophila y su ortóloga humana DLC3 para la correcta organización de los testículos. Hemos demostrado que mutaciones en Cv-c similares a variantes de DLC3 asociadas en pacientes humanos con disgénesis testicular afectan a la correcta organización de los testículos impidiendo que las células mesodérmicas retengan a las células germinales dentro del testículo.
Figura. La formación de los testículos de Drosophila y vertebrados tienen características comunes, como, por ejemplo, la asociación de las células somáticas con las células germinales (verde) que, al final de la embriogénesis, dará lugar al testículo donde las células mesodérmicas dan soporte y señalizan a las germinales quedando rodeado el testículo de una capa de matriz extracelular (blanco, izquierda). En los mutantes de la RhoGAP cv-c esta asociación no se mantiene y la gónada se rompe, dejando escapar a las células germinales (derecha). En humanos DLC3, el ortólogo a cv-c, está involucrado en la formación de los testículos durante la embriogénesis y su mutación produce disgénesis de tipo 46X,Y.
Nuestra investigación actual combina técnicas de biología molecular y celular con la genética en Drosophila melanogaster para: por un lado, estudiar la interconexión del tráfico celular con el establecimiento y el mantenimiento de la polaridad celular; y, por otro, entender cómo la polaridad de la célula afecta la organogénesis.
Cinco publicaciones relevantes
Miembros del laboratorio y Colaboradores
Miembros del Laboratorio
Investigador Asociado:
Dra. Sol Sotillos Martín
Colaboradores
Dr. James Castelli-Gair Hombría (CABD, Sevilla)
Dra. Sonsoles Campuzano (CBMSO, Madrid)
Dra. Marta Llimargas (IBMB, Barcelona)
Dr. Jorge Moscat (Genome Research Institute, Cincinnati, USA)
Dra. María Teresa Díaz-Meco (Genome Research Institute, Cincinnati, USA)
Dr. José Felix de Celis (CBMSO, Madrid)
Dr. Michael Krahn (Institute for Molecular and Cellular Anatomy, Regensburg, Germany)
Dr. Juan Ramón Martínez Morales (CABD, Sevilla)
Lista completa de publicaciones
PUBLICATIONS
(Research papers)
(1) Hematopoietic cell-type-dependent regulation of leukocyte integrin functional activity: CD11b and CD11c expression inhibits LFA-1-dependent aggregation of differentiated U937 cells.
Nueda A, López-Rodríguez C, Rubio MA, Sotillos M, Postigo A, del Pozo MA, Vega MA, Corbí AL. Cell Immunol. 1995 Sep;164(2):163-9.
doi: 10.1006/cimm.1995.1157. PMID: 7656323
(2) Monocyte activation: rapid induction of alpha 1/beta 1 (VLA-1) integrin expression by lipopolysaccharide and interferon-gamma.
Rubio MA, Sotillos M, Jochems G, Alvarez V, Corbí AL. Eur J Immunol. 1995 Sep;25(9):2701-5.
doi: 10.1002/eji.1830250945. PMID: 7589148
(3) The metalloprotease-disintegrin Kuzbanian participates in Notch activation during growth and patterning of Drosophila imaginal discs.
Sotillos S, Roch F, Campuzano S. Development. 1997 Dec;124(23):4769-79.
doi: 10.1242/dev.124.23.4769. PMID: 9428413
(4) DRacGAP, a novel Drosophila gene, inhibits EGFR/Ras signalling in the developing imaginal wing disc.
Sotillos S, Campuzano S. Development. 2000 Dec;127(24):5427-38.
doi: 10.1242/dev.127.24.5427. PMID: 11076763
(5) DaPKC-dependent phosphorylation of Crumbs is required for epithelial cell polarity in Drosophila.
Sotillos S, Díaz-Meco MT, Caminero E, Moscat J, Campuzano S. J Cell Biol. 2004 Aug 16;166(4):549-57.
doi: 10.1083/jcb.200311031. Epub 2004 Aug 9. PMID: 15302858
(6) Interactions between the Notch, EGFR, and decapentaplegic signaling pathways regulate vein differentiation during Drosophila pupal wing development.
Sotillos S, De Celis JF. Dev Dyn. 2005 Mar;232(3):738-52.
doi: 10.1002/dvdy.20270. PMID: 15704120
(7) Regulation of decapentaplegic expression during Drosophila wing veins pupal development.
Sotillos S, de Celis JF. Mech Dev. 2006 Mar;123(3):241-51.
doi: 10.1016/j.mod.2005.12.002. Epub 2006 Jan 18. PMID: 16423512
(8) Compartmentalisation of Rho regulators directs cell invagination during tissue morphogenesis.
Simões S, Denholm B, Azevedo D, Sotillos S, Martin P, Skaer H, Hombría JC, Jacinto A. Development. 2006 Nov;133(21):4257-67.
doi: 10.1242/dev.02588. Epub 2006 Oct 4. PMID: 17021037
(9) Coordinated control of cell adhesion, polarity, and cytoskeleton underlies Hox-induced organogenesis in Drosophila.
Lovegrove B, Simões S, Rivas ML, Sotillos S, Johnson K, Knust E, Jacinto A, Hombría JC. Curr Biol. 2006 Nov 21;16(22):2206-16.
doi: 10.1016/j.cub.2006.09.029. PMID: 17113384
(10) Polarized subcellular localization of Jak/STAT components is required for efficient signaling.
Sotillos S, Díaz-Meco MT, Moscat J, Castelli-Gair Hombría J. Curr Biol. 2008 Apr 22;18(8):624-9.
doi: 10.1016/j.cub.2008.03.055. PMID: 18424141
(11) An efficient approach to isolate STAT regulated enhancers uncovers STAT92E fundamental role in Drosophila tracheal development.
Sotillos S, Espinosa-Vázquez JM, Foglia F, Hu N, Hombría JC. Dev Biol. 2010 Apr 15;340(2):571-82.
doi: 10.1016/j.ydbio.2010.02.015. Epub 2010 Feb 18. PMID: 20171201.
(12) Regulated Crb accumulation controls apical constriction and invagination in Drosophila tracheal cells.
Letizia A, Sotillos S, Campuzano S, Llimargas M. J Cell Sci. 2011 Jan 15;124(Pt 2):240-51.
doi: 10.1242/jcs.073601. Epub 2010 Dec 15. PMID: 21172808.
(13) Forces shaping a Hox morphogenetic gene network.
Sotillos S, Aguilar M, Hombría JC. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 12;110(11):4303-8.
doi: 10.1073/pnas.1212970110. Epub 2013 Feb 25. PMID: 23440219.
(14) Src kinases mediate the interaction of the apical determinant Bazooka/PAR3 with STAT92E and increase signalling efficiency in Drosophila ectodermal cells.
Sotillos S*, Krahn M, Espinosa-Vázquez JM, Hombría JC. Development. 2013 Apr;140(7):1507-16.
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(15) Common origin of insect trachea and endocrine organs from a segmentally repeated precursor.
Sánchez-Higueras C, Sotillos S, Castelli-Gair Hombría J. Curr Biol. 2014 Jan 6;24(1):76-81.
doi: 10.1016/j.cub.2013.11.010. Epub 2013 Dec 12. PMID: 24332544.
(16) Nuclear fallout provides a new link between aPKC and polarized cell trafficking.
Calero-Cuenca FJ, Espinosa-Vázquez JM, Reina-Campos M, Díaz-Meco MT, Moscat J, Sotillos S*. BMC Biol. 2016 Apr 18;14:32.
doi: 10.1186/s12915-016-0253-6. PMID: 27089924.
(17) Nuf and Rip11 requirement for polarity determinant recycling during Drosophila development.
Calero-Cuenca FJ, Sotillos S. Small GTPases. 2018 Jul 4;9(4):352-359.
doi: 10.1080/21541248.2016.1235386. Epub 2016 Nov 1. PMID: 27687567.
(18) Functional analysis of the Drosophila RhoGAP Cv-c protein and its equivalence to the human DLC3 and DLC1 proteins.
Sotillos S*, Aguilar-Aragon M, Hombría JC. Sci Rep. 2018 Mar 15;8(1):4601.
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(19) Scutoids are a geometrical solution to three-dimensional packing of epithelia.
Gómez-Gálvez P, Vicente-Munuera P, Tagua A, Forja C, Castro AM, Letrán M, Valencia-Expósito A, Grima C, Bermúdez-Gallardo M, Serrano-Pérez-Higueras Ó, Cavodeassi F, Sotillos S, Martín-Bermudo MD, Márquez A, Buceta J, Escudero LM. Nat Commun. 2018 Jul 27;9(1):2960.
doi: 10.1038/s41467-018-05376-1. PMID: 30054479.
(20) A conserved function of Human DLC3 and Drosophila Cv-c in testis development.
Sotillos S*, von der Decken I, Domenech Mercadé I, Srinivasan S, Sirokha D, Livshits L, Vanni S, Nef S, Biason-Lauber A, Rodríguez Gutiérrez D, Castelli-Gair Hombría J. Elife. 2022 Nov 3;11:e82343.
doi: 10.7554/eLife.82343. PMID: 36326091.
* Corresponding author.
(Reviews)
(R1) JAK/STAT signalling: STAT cannot play with Ken and Barbie.
Hombría JC, Sotillos S. Curr Biol. 2006 Feb 7;16(3):R98-100.
doi: 10.1016/j.cub.2006.01.021. PMID: 16461274
(R2) Disclosing JAK/STAT links to cell adhesion and cell polarity.
Hombría JC, Sotillos S. Semin Cell Dev Biol. 2008 Aug;19(4):370-8.
doi: 10.1016/j.semcdb.2008.06.002. Epub 2008 Jun 11. PMID: 18590829
(R3) Genetic control of morphogenesis – Hox induced organogenesis of the posterior spiracles.
Castelli Gair Hombría J, Rivas ML, Sotillos S. Int J Dev Biol. 2009;53(8-10):1349-58. doi: 10.1387/ijdb.072421jc. PMID: 19247941
(R4) Evo-Devo: When Four Became Two Plus Two.
Hombría JC, Sotillos S. Curr Biol. 2020 Jun 8;30(11):R655-R657.
doi: 10.1016/j.cub.2020.04.022. PMID: 32516617
(Book chapters)
(C1) S. Sotillos y S. Campuzano. Role of achaete-scute complex genes in the development of the adult peripherial nervous system of Drosophila melanogaster In : «Key Experiments in Practical Developmental Biology» Marí-Beffa, M. and J. Knight (eds.) pp:255-268. (ISBN: 0521833159). Cambridge University
Press. New York.