Organismal Dynamics

Expresión génica y desarrollo en deficiencia de Coenzima Q: un modelo para establecer el origen de esta enfermedad mitocondrial

Dr Daniel José Moreno Fernández-Ayala

Investigador/a

Resumen

Las deficiencias de CoQ son un grupo de enfermedades mitocondriales heterogéneas caracterizadas por un agotamiento en el nivel de CoQ. CoQ se sintetiza dentro de las mitocondrias donde participa en la fosforilación oxidativa para generar ATP. Muchos genes están directa o indirectamente involucrados en la síntesis mitocondrial de CoQ. Puede ser causada por defectos en genes que forman parte del complejo de síntesis de CoQ10 o en su regulación dentro de las mitocondrias (deficiencia primaria), o como un efecto secundario debido a la alteración de otras funciones mitocondriales no involucradas directamente en la síntesis de CoQ10.

Cualquiera de estas mutaciones induce el agotamiento de los niveles de CoQ y las células vuelven a entrenar su metabolismo para sobrevivir bajo mitocondrias defectuosas gracias a modificaciones epigenéticas y cambios en la expresión génica para generar un transcriptoma específico para la supervivencia.

Los cultivos de células primarias humanas obtenidas de pacientes con deficiencias de CoQ nos permitieron estudiar estas alteraciones in vitro, mientras que los modelos animales (ratón y moscas de la fruta) nos permiten estudiar cómo se desarrolla un organismo bajo el agotamiento de CoQ y cómo envejece prematuramente.

Estudiamos específicamente el desarrollo muscular en un modelo de ratón con deficiencia de CoQ y caracterizamos sus mitocondrias defectuosas. Además, estamos estableciendo diferentes estrategias para tratar la deficiencia de CoQ utilizando estos modelos animales.

Purificamos mitocondrias vivas del músculo y estudiamos el proceso de diferenciación de las células madre musculares.

https://www.jove.com/v/63336/isolation-mitochondria-from-mouse-skeletal-muscle-for-respirometric?language=Spanish

Publicaciones Relevantes

 

  • Hernández-Camacho JD, Fernández-Ayala DJM, Vicente-García C, Navas-Enamorado I, López-Lluch G, Oliva C, Artuch R, Garcia-Villoria J, Ribes A, de Cabo R, Carvajal JJ, Navas P. Calorie Restriction Rescues Mitochondrial Dysfunction in Adck2-Deficient Skeletal Muscle. Front Physiol. 2022 Jul 14;13:898792. doi: 10.3389/fphys.2022.898792. PMID: 35936917; PMCID: PMC9351392.
  • Hernández-Camacho JD, Vicente-García C, Sánchez-Cuesta A, Fernandez-Ayala DJM, Carvajal JJ, Navas P. Isolation of Mitochondria from Mouse Skeletal Muscle for Respirometric Assays. J Vis Exp. 2022 Feb 10;(180). doi: 10.3791/63336. PMID: 35225269.
  • Vázquez-Fonseca L, Schaefer J, Navas-Enamorado I, Santos-Ocaña C, Hernández-Camacho JD, Guerra I, Cascajo MV, Sánchez-Cuesta A, Horvath Z, Siendones E, Jou C, Casado M, Gutiérrez P, Brea-Calvo G, López-Lluch G, Fernández-Ayala DJM, Cortés-Rodríguez AB, Rodríguez-Aguilera JC, Matté C, Ribes A, Prieto-Soler SY, Dominguez-Del-Toro E, Francesco AD, Aon MA, Bernier M, Salviati L, Artuch R, Cabo R, Jackson S, Navas P. ADCK2 Haploinsufficiency Reduces Mitochondrial Lipid Oxidation and Causes Myopathy Associated with CoQ Deficiency. J Clin Med. 2019 Sep 2;8(9):1374. doi: 10.3390/jcm8091374. PMID: 31480808; PMCID: PMC6780728.
  • Rodríguez-Aguilera JC, Cortés AB, Fernández-Ayala DJ, Navas P. Biochemical Assessment of Coenzyme Q10 Deficiency. J Clin Med. 2017 Mar 5;6(3):27. doi: 10.3390/jcm6030027. PMID: 28273876; PMCID: PMC5372996.
  • Scialò F, Sriram A, Fernández-Ayala D, Gubina N, Lõhmus M, Nelson G, Logan A, Cooper HM, Navas P, Enríquez JA, Murphy MP, Sanz A. Mitochondrial ROS Produced via Reverse Electron Transport Extend Animal Lifespan. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):725-34. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.009. PMID: 27076081; PMCID: PMC4835580.
  • Fernández-Ayala DJ, Guerra I, Jiménez-Gancedo S, Cascajo MV, Gavilán A, Dimauro S, Hirano M, Briones P, Artuch R, De Cabo R, Salviati L, Navas P. Survival transcriptome in the coenzyme Q10 deficiency syndrome is acquired by epigenetic modifications: a modeling study for human coenzyme Q10 deficiencies. BMJ Open. 2013 Mar 25;3(3):e002524. doi: 10.1136/bmjopen-2012-002524. PMID: 23533218; PMCID: PMC3612821.
  • Fernández-Ayala DJ, Chen S, Kemppainen E, O’Dell KM, Jacobs HT. Gene expression in a Drosophila model of mitochondrial disease. PLoS One. 2010 Jan 6;5(1):e8549. doi: 10.1371/journal.pone.0008549. PMID: 20066047; PMCID: PMC2798955.
  • Fernandez-Ayala DJ, Sanz A, Vartiainen S, Kemppainen KK, Babusiak M, Mustalahti E, Costa R, Tuomela T, Zeviani M, Chung J, O’Dell KM, Rustin P, Jacobs HT. Expression of the Ciona intestinalis alternative oxidase (AOX) in Drosophila complements defects in mitochondrial oxidative phosphorylation. Cell Metab. 2009 May;9(5):449-60. doi: 10.1016/j.cmet.2009.03.004. PMID: 19416715.
  • Fernández-Ayala DJ, Brea-Calvo G, López-Lluch G, Navas P. Coenzyme Q distribution in HL-60 human cells depends on the endomembrane system. Biochim Biophys Acta. 2005 Jul 30;1713(2):129-37. doi: 10.1016/j.bbamem.2005.05.010. PMID: 15993380.
  • Fernández-Ayala DJ, López-Lluch G, García-Valdés M, Arroyo A, Navas P. Specificity of coenzyme Q10 for a balanced function of the respiratory chain and endogenous ubiquinone biosynthesis in human cells. Biochim Biophys Acta. 2005 Jan 7;1706(1-2):174-83. doi: 10.1016/j.bbabio.2004.10.009. PMID: 15620378.

Miembros del laboratorio y Colaboradores

Miembros del laboratorio

Investigador principal

Daniel Jose Moreno Fernandez-Ayala, Tlf. (+34)954978184 (interno UPO: 68184), e-mail: dmorfer@upo.es

Estudiante de doctorado

Juan Diego Hernández Camacho (jdhercam@upo.es)

Técnico de laboratorio

Ana Mª Sánchez Cuesta

Estudiante de doctorado

Juan Diego Hernández Camacho (jdhercam@upo.es)

Colaboradores

Jaime Carvajal Garcia-Valdecasas (CABD-CSIC/UPO, Sevilla)
Alberto Sanz Montero (School of Molecular Biosciences, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, United Kingdom)