Genome Dynamics

Developmental epigenomics

Dr Ozren Bogdanovic

Investigador/a Principal

Resumen

 

Cómo se desarrolla un organismo multicelular complejo a partir de un solo óvulo fertilizado es uno de los conceptos más intrigantes de la biología. Este fenómeno se ve reforzado por el hecho de que los organismos metazoarios consisten en muchos tipos de células distintas que difieren en gran medida en su morfología, función y patrones de expresión génica, pero que contienen ADN genómico idéntico. Hoy en día sabemos que una variedad tan amplia de tipos celulares se genera y mantiene por mecanismos que en la mayoría de los casos no implican alteraciones en la secuencia primaria de ADN. Dichos mecanismos epigenéticos incluyen (pero no se limitan a): metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de las colas de las histonas, ARN largo no codificante y posicionamiento del nucleosoma. El desarrollo de tecnologías de secuenciación de ADN masivamente paralelas ha facilitado la generación de mapas epigenómicos precisos correspondientes a innumerables líneas celulares, tejidos y muestras de enfermedades con el objetivo de descifrar el componente epigenómico de diversas formas y funciones celulares. Mediante el uso de sistemas modelos vertebrados e invertebrados, la investigación en nuestro laboratorio tiene como objetivo comprender las contribuciones del epigenoma al desarrollo embrionario, la diferenciación celular, la evolución y la enfermedad. Una descripción más detallada de proyectos específicos se puede encontrar a continuación:

1. La metilación del ADN no canónica como regulador de la función del genoma embrionario

Recientemente hemos descrito la reprogramación embrionaria de la metilación del ADN no canónico (mCH, donde H = C, T, A) dentro de las repeticiones de satélites de mosaico (MOSAT mCH), coincidente con la activación del genoma cigótico (Ross et al, 2022; Nuc Acids Res). Nuestros análisis funcionales CRISPR/Cas9 en larvas de pez cebra han revelado que Dnmt3ba es la principal enzima metiltransferasa de MOSAT mCH. Mediante el uso de la tecnología de edición del genoma CRISPR/Cas9 y Cas13d en el pez cebra, ahora cuestionaremos funcionalmente la contribución de mCH y Dnmt3ba a la embriogénesis, para comprender mejor los requisitos de desarrollo para un patrón de mCH adecuado.

2. La línea germinal rebelde: regulación epigenética de los antígenos testiculares del cáncer en el desarrollo embrionario y el cáncer

Un número sorprendentemente pequeño de genes se silencia por hipermetilación del ADN en el promotor durante la embriogénesis de vertebrados. En muchos casos, estos genes son reguladores esenciales del desarrollo de la línea germinal que, con frecuencia, se encuentran alterados en múltiples cánceres en adultos. Combinando técnicas bioquímicas y de transgénesis de pez cebra, estamos intentando  comprender los mecanismos de la especificidad de elección de promotores, así como las funciones de estos genes en la formación de cáncer en el desarrollo embrionario in vivo.

3. Bluebottle blues: Caracterización a nivel del sistema del sifonóforo, carabela portuguesa del Indo-Pacífico (bluebottle)

El objetivo general de este proyecto es utilizar enfoques a nivel de sistema y análisis funcional para establecer el conocimiento básico de la carabela portuguesa del Indo-Pacífico (bluebottle), un animal marino que es famoso por su dolorosa picadura. Las carabelas portuguesas no son medusas, son sifonóforos, un grupo notable de animales que se componen de colonias de individuos altamente modificados (zooides). Esto los convierte en una especie interesante para estudiar a nivel de genoma, epigenoma y proteoma para mejorar nuestra comprensión de la multicelularidad animal.

 

 

Publicaciones relevantes

1. Skvortsova K, Bertrand S, Voronov D, Duckett PE, Ross SE, Magri MS, Maeso I, Weatheritt RJ, Gómez Skarmeta JL, Arnone MI, Escriva H, Bogdanovic O. Active DNA demethylation of developmental cis-regulatory regions predates vertebrate origins. bioRxiv. 2021.11.07.467601.

2. Angeloni A, Ferguson J, Bogdanovic O. Nanopore Sequencing and Data Analysis for Base-Resolution Genome-Wide 5-Methylcytosine Profiling. Methods Mol Biol. 2022;2458:75-94.

3. Skvortsova K, Bogdanovic O. TAB-seq and ACE-seq Data Processing for Genome-Wide DNA hydroxymethylation Profiling. Methods Mol Biol. 2021;2272:163-178.

4. Ross SE, Hesselson D, Bogdanovic O. Developmental Accumulation of Gene Body and Transposon Non-CpG Methylation in the Zebrafish Brain. Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 4;9:643603.

5. Ross SE, Angeloni A, Geng FS, de Mendoza A, Bogdanovic O. Developmental remodelling of non-CG methylation at satellite DNA repeats. Nucleic Acids Res. 2020 Dec 16;48(22):12675-12688.

6. de Mendoza A, Lister R, Bogdanovic O. Evolution of DNA Methylome Diversity in Eukaryotes. J Mol Biol. 2019 Nov 11:S0022-2836(19)30659-X.

7. Skvortsova K, Tarbashevich K, Stehling M, Lister R, Irimia M, Raz E, Bogdanovic O. Retention of paternal DNA methylome in the developing zebrafish germline. Nat Commun. 2019 Jul 11;10(1):3054.

8. Marlétaz F*, Firbas PN*, Maeso I*, Tena JJ*, Bogdanovic O*, Perry M*, Wyatt CDR, de la Calle-Mustienes E, Bertrand S, Burguera D, Acemel RD, van Heeringen SJ, Naranjo S, Herrera-Ubeda C, Skvortsova K, Jimenez-Gancedo S, Aldea D, Marquez Y, Buono L, Kozmikova I, Permanyer J, Louis A, Albuixech-Crespo B, Le Petillon Y, Leon A, Subirana L, Balwierz PJ, Duckett PE, Farahani E, Aury JM, Mangenot S, Wincker P, Albalat R, Benito-Gutiérrez È, Cañestro C, Castro F, D’Aniello S, Ferrier DEK, Huang S, Laudet V, Marais GAB, Pontarotti P, Schubert M, Seitz H, Somorjai I, Takahashi T, Mirabeau O, Xu A, Yu JK, Carninci P, Martinez-Morales JR, Crollius HR, Kozmik Z, Weirauch MT, Garcia-Fernàndez J, Lister R, Lenhard B, Holland PWH, Escriva H, Gómez-Skarmeta JL, Irimia M. Amphioxus functional genomics and the origins of vertebrate gene regulation. Nature. 2018 Dec;564(7734):64-70.

9. Skvortsova K, Iovino N, Bogdanovic O. Functions and mechanisms of epigenetic inheritance in animals. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Dec;19(12):774-790.

10. Bogdanovic O, Smits AH, de la Calle Mustienes E, Tena JJ, Ford E, Williams R, Senanayake U, Schultz MD, Hontelez S, van Kruijsbergen I, Rayon T, Gnerlich F, Carell T, Veenstra GJ, Manzanares M, Sauka-Spengler T, Ecker JR, Vermeulen M, Gómez-Skarmeta JL, Lister R. Active DNA demethylation at enhancers during the vertebrate phylotypic period. Nat Genet. 2016 Apr;48(4):417-26.

For more detailed information about our work please check out the lab website.

Miembros del laboratorio y Colaboradores

Miembros del laboratorio

 

Investigador Principal:

Dr Ozren Bogdanovic, CSIC Tel: 954 34 86 87

Profesor Asociado (adjunto) – UNSW (Sydney, Australia) Tel: 954 34 86 87

 

Colaboradores

Dr Alex de Mendoza (QMUL, UK)
Dr Manuel Irimia (CRG, ES)
Prof Susan Clark (Garvan Institute, AU)
Dr Daniel Hesselson (University of Sydney, AU)
Prof Greg Neely (University of Sydney, AU)
Dr Maria Ina Arnone (Stazione Zoologica Anton Dohrn, IT)
Dr Hector Escriva (CNRS, FR)
Prof Vanessa Hayes (University of Sydney, AU)
Prof Scott Cummins (University of Sunshine Coast, AU)
Dr Andrea Pauli (IMP, AT)
Prof Michiel Vermeulen (Radboud University, NL)