Evolutionary Dynamics

Genetics and functional genomics of genes with small open reading frames

Prof Juan Pablo Couso

Investigador/a Principal

Resumen

 

Las pautas de lectura cortas de menos de 100 codones son un misterio omnipresente en los genomas animales, y sin embargo, son fundamentales para nuestra comprensión de funciones peptídicas y de los ARN presuntamente no codificantes. Nuestro grupo es uno de los principales contribuyentes a los descubrimientos de que existen miles de smORFs de 10 a 100 aminoácidos transcritas y potencialmente funcionales en todos los genomas de metazoos, y que cientos si no miles de ellas se traducen (ver publicaciones del grupo). Sin embargo, miles de smORFs permanecen sin caracterizar en nuestros genomas, cuando, a juzgar por nuestros resultados anteriores y los de otros investigadores, sus péptidos pueden estar involucrados en procesos de importancia biológica y médica. El problema más acuciante en estos momentos es que, dada la secuencia de una smORF, no se puede predecir si se traduce o no, ni su posible función a nivel molecular, ni celular. Nuestra investigación pretende cambiar esta situación y dotarnos de una capacidad predictiva similar a la que se dispone con secuencias codificantes canónicas. Nuestra visión es que existen distintas clases de smORFs, con características definidas en sus secuencias, la estructura de sus transcritos, y sus funciones celulares y moleculares.

Proponemos:

  1. Verificar la función de varios motivos peptídicos que hemos identificado en pautas cortas, mediante un flujo experimental que combina cribas experimentales amplias seguidas de la caracterización molecular de las pautas cortas mas relevantes;
  2. Aclarar el estatus codificante o no de los ARN presuntamente no codificantes de Drosophila, y testar su relevancia funcional, mediante una combinación de métodos bioinformáticos y cribas experimentales.

Tenemos la intención de sacar provecho de avances técnicos recientes: Ribo-Seq, que permite la identificación de smORFs traducidas en todo el genoma; CRISPR, para la generación rápida y precisa de mutaciones en smORFs; y nuestro métodos bioinformáticos para la detección de smORFs funcionales. También nos beneficiaremos de nuestras colaboraciones en curso con colegas líderes en otras técnicas a emplear. De esta manera, este proyecto planea aprovechar nuestra experiencia y posición en el campo emergente de las pautas de lectura cortas para llevar a cabo un proyecto multidisciplinario y desentrañar líneas maestras de la función de las pautas de lectura cortas a nivel celular y molecular. Además de los avances propuestos, nuestros resultados deberían generar nuevas vías de investigación para futuros proyectos, colaboradores y en general el resto del ámbito científico.

 

Cinco publicaciones relevantes

 

  • Magny, E.G.,  Platero, A.I., Bishop, S.A., Pueyo, J.I., Aguilar-Hidalgo, D. and Couso J.P. (2021) Pegasus, a small extracellular peptide enhancing short-range diffusion of Wingless. Nature Communications, 12, Article number: 5660.
  • Patraquim, P., Mumtaz, M.A.S., Pueyo, J.I., Aspden J.L and Couso J.P. (2020). Developmental regulation of canonical and small ORF translation from mRNAs. Genome Biology 21, Article number: 128.
  • Pueyo J.I., Magny E., Sampson C., Amin U., Evans I.R., Bishop S.A., and Couso J.P. (2016). Hemotin, a regulator of endocytic trafficking and phagocytosis encoded by a small ORF and conserved across metazoans, Public Library of Science, Biology, 14: e1002395.
  • Couso J.P. and Patraquim P.  (2016) “Classification and Function of small Open Reading Frames”. Analysis article in Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 18: 575-589.
  • Aspden J.L., Chen Eyre-Walker Y., Philips R., Amin U., Mumtaz M.A., Brocard M., Couso J.P. (2014). Extensive translation of small ORFs revealed by Poly-Ribo-Seq. eLife 3: e03528.
  • Magny E., Pueyo J.I., Pearl F., Cespedes M.A., Niven J.E., Bishop S.A. and Couso J.P. (2013). Conserved regulation of calcium uptake in the heart by peptides encoded by small Open Reading Frames. Science 341:1116-1120.
  • Galindo M.I., Pueyo J.I., Fouix S., Bishop S.A. and Couso J.P. (2007) Peptides Encoded by Short ORFs Control Development and Define a New Eukaryotic Gene Family. Public Library of Science, Biology, 5: e106.

Miembros del laboratorio y Colaboradores

 

Miembros del laboratorio

Investigador Principal:

Prof. Juan Pablo Couso Tapia, +34 954977316

Investigadores Postdoctorales:

Dr. Ana Platero, +34 954977376
Dr. Eugenio Mangas, +34 954977376
Dr. Rosario Morrugares Carmona, +34 954977376

Investigadores Predoctorales:

Casimiro Baena,  +34 954977376

Técnicas especializadas:

Sarah Bishop, +34 954977376
Dr. Ana Hervas, +34 954977376

Miembros anteriores:

(Nuestro grupo estaba basado anteriormente en la Universidad de Sussex, Reino Unido)

Dr. Emile Magny
Dr. Pedro Patraquim
Dr. Jose Ignacio Pueyo
Rose Phillips
Dr. Julie Aspden
Dr. Chris Sampson
Dr. Ibo Galindo
Dr. Rob Lanfear
Dr. Ying Chen Eyre-Walker
Dr. Muhammad Ali Mumtaz
Dr. Unum Amin
Dr. Vini Pereira
Dr. Miguel Angel Cespedes
Dr. Sylvaine Fouix
Dr. John Chesebro
Dr. Manel Bosch
Dr. Diego Fernadez-Garza
Dr. Mark Cummins
Dr. Steve Greig
Sally Curran

Collaboradores

Dr. Alan Saghatelian (Salk Institute, EE.UU)
Prof. Sarah Newbury (University of Sussex, Reino Unido)