Organismal Dynamics

Bases moleculares de la deficiencia de Coenzima Q y bioenergética del desarrollo

Dra. Gloria Brea Calvo

Investigador/a

Resumen

Las deficiencias primarias de Coenzima Q (CoQ) son afecciones poco frecuentes causadas por mutaciones bialélicas en uno de los genes COQ, involucrados en su biosíntesis. Se caracterizan bioquímicamente por una reducción del CoQ, un lípido esencial para la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Las deficiencias primarias de CoQ son clínicamente muy heterogéneas. Muchos de los pacientes presentan un debut neonatal y un desenlace fatal temprano en la vida, pero la base molecular del origen de la enfermedad se desconoce en gran medida y no existe una clara correlación genotipo-fenotipo. En el conocimiento de la patología, esta dificultad se suma al bajo número de pacientes identificados.

Con la idea de ofrecer una base de datos actualizada de los pacientes identificados para cada gen, detallando la frecuencia de síntomas, hemos creado una plataforma online muy útil para clínicos, personal investigador y familias:
https://coenzymeqbiology.github.io/clinic-CoQ-deficiency/

En los últimos años hemos centrado nuestro trabajo en el estudio de la patogénesis de las deficiencias de CoQ causadas por mutaciones en COQ4, unos de los genes participantes en la biosíntesis de CoQ, cuya función aún se desconoce. En 2015 describimos los primeros 5 pacientes con variantes patogénicas de este gen. Las mutaciones en COQ4 son especialmente graves, siendo una patología letal en la mayor parte de los casos en las primeras horas o semanas tras el nacimiento.

Para estudiar estas deficiencias trabajamos con fibroblastos de pacientes y líneas celulares knock out en COQ4 generadas mediante CRSPR/Cas9. Nuestros últimos resultados indican que COQ4 podría tener una doble función relacionada, por un lado, con la síntesis de CoQ y por otro con la coordinación de la síntesis de esta molécula y la expresión de las subunidades de la cadena respiratoria codificadas por el ADN mitocondrial.

Actualmente, se desconoce completamente la regulación de la biosíntesis de CoQ durante el desarrollo y su coordinación con la biogénesis mitocondrial durante este período. Para comprender mejor la patogenia de la enfermedad, nuestro objetivo es investigar la regulación de la biosíntesis de CoQ en líneas celulares modificadas genéticamente y durante el desarrollo mediante la creación de varios modelos de Danio rerio (pez cebra) que recapitulan la deficiencia de CoQ.

El diagnóstico temprano es crucial, ya que los pacientes pueden beneficiarse de la suplementación con CoQ, aunque la capacidad de respuesta es muy variable. La escasa biodisponibilidad de la molécula limita probablemente su eficacia, por lo que se están investigando tratamientos alternativos. Estamos interesados en ensayar la efectividad de varios tratamientos de ‘bypass’ de la ruta de biosíntesis en el modelo de pez cebra.

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