Regulación de la masa y función muscular desde el desarrollo embrionario hasta el envejecimiento

Para explorar esta posibilidad, en nuestro laboratorio estamos interesados en determinar las funciones específicas de Mrf4, las cuales, sorprendentemente, siguen siendo desconocidas aún cuando existen tres modelos knock-out desde hace más de dos décadas. La razón radica en el hecho de que estos modelos muestran grandes diferencias fenotípicas, que van desde viabilidad completa hasta letalidad al nacimiento. En cualquier caso, en todos los modelos aparecen defectos en el esqueleto. Mediante el estudio de las interacciones de largo alcance en el locus a través de la tecnología 4C, hemos determinado que la expresión de Myf5, que se encuentra a tan solo 8.7 kb de distancia, está afectada en estos modelos, por lo que en realidad se comportan fenotípicamente como modelos compuestos Mrf4/Myf5 en los que las funciones específicas de Mrf4 no se pueden determinar. Así, usando la tecnología CRISPR/Cas9, hemos creado nuevos alelos que no afectan a la expresión de Myf5 con objeto de desentrañar las funciones de Mrf4 durante el desarrollo embrionario, la edad adulta y el envejecimiento. Nuestros estudios indican que la falta de Mrf4 se asocia a una gran variedad de fenotipos, muchos de los cuales son específicos de tipo muscular, edad y/o sexo. Hipertrofia, hipoplasia, fuerza incrementada o defectos en respiración mitocondrial son algunos de los fenotipos que aparecen en ausencia de Mrf4.

Notablemente, a pesar de que este gen sólo se expresa en músculo esquelético, la falta de Mrf4 afecta también a otros órganos como los huesos, el tejido adiposo o el corazón. Nuestra hipótesis es que Mrf4 podría estar implicado en el diálogo entre el músculo y otros tejidos, especialmente durante el desarrollo.