METALoci, un novedoso marco computacional que revela los mecanismos genómicos tridimensionales de la determinación del sexo en mamíferos

Este revolucionario método ha permitido descubrir nuevos factores genómicos implicados en la diferenciación sexual, entre ellos una región reguladora no codificante hasta ahora desconocida en el locus Fgf9 y los genes Meis1 y Meis2.
El nuevo marco computacional identifica centros reguladores tridimensionales y genera mapas detallados de regulación génica para diferentes tipos de células, lo que abre nuevas posibilidades para la ingeniería genómica y la modulación génica precisa en organismos vivos, lo que supone un gran avance para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

El estudio, dirigido por el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, España) y el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC, Alemania), en colaboración con el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG, España) y el Centro Médico de la Universidad de Duke (EE. UU.), ha sido publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

En los mamíferos, el desarrollo de ovarios o testículos en un individuo es una cuestión genética. Antes de que comience este proceso, un único gen clave en el cromosoma Y marca el camino: actuando como un interruptor maestro, el gen codificador de proteínas Sry inicia la cascada que conduce al desarrollo de los testículos. En su ausencia, la vía continúa con la formación de ovarios en individuos con dos cromosomas X.

Aunque esta base se conoce desde el siglo XX, los científicos siguen preguntándose cómo los mecanismos epigenéticos determinan cuándo y dónde actúan estos genes, y qué papel desempeña la organización tridimensional del genoma en este proceso vital en el corazón del sistema reproductivo de la especie.

Ahora, los investigadores  Dr. Darío G. Lupiáñez, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, España), el Dr. Marc A. Marti-Renom, del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica y del Center for Genomic Regulation (CNAG-CRG, España), y la Dra. Blanche Capel, del Duke University Medical Center (DUKE, EE. UU.), ofrecen nuevas respuestas a estas preguntas en su último estudio publicado en Nature Structural & Molecular Biology, arrojando luz sobre los mecanismos implicados en la determinación del sexo en los mamíferos.
Uno de los primeros retos fue obtener el material adecuado: las diminutas poblaciones de células gonadales que inician la determinación del sexo, antes y después de que se produzca este proceso. Para ello, los laboratorios de Lupiáñez (CABD) y Capel (Duke) emplearon una combinación de marcadores genéticos conocidos para aislar estas poblaciones celulares. La aplicación posterior de Hi-C, una técnica para investigar la estructura tridimensional de la cromatina, reveló solo diferencias menores durante este proceso. Este resultado fue sorprendente, ya que contrastaba con los cambios prominentes en la identidad celular y la expresión génica que son característicos de la determinación del sexo.

Este resultado marcó el comienzo del segundo reto, que fue abordado por el Dr. Marc A. Marti-Renom (CNAG-CRG) y Juan Antonio Rodríguez (CNAG) mediante el desarrollo de METALoci, un nuevo y potente marco computacional cuyo nombre refleja su ambición: META (que significa «muchos») y loci (las regiones específicas del genoma), que reúne una visión completa y unificada de múltiples sitios genómicos que hasta ahora habían permanecido ocultos. Al revelar cómo interactúan estas regiones en tres dimensiones, METALoci no solo profundiza nuestra comprensión de la determinación del sexo, sino que también proporciona una herramienta versátil con aplicaciones que van mucho más allá de este proceso biológico, sentando las bases para una ingeniería genómica más precisa y para la modificación de la expresión génica en organismos vivos.
«METALoci supone un cambio revolucionario en la investigación genómica», afirma el Dr. Marc A. Marti-Renom, profesor ICREA, líder del Grupo de Genómica Estructural del CNAG y el CRG, y autor correspondiente del estudio. «Este nuevo método computacional va mucho más allá del mapeo genómico 3D tradicional. Por primera vez, proporciona una herramienta computacional predictiva que nos permite descubrir regiones reguladoras no codificantes y reconstruir los centros tridimensionales que coordinan la expresión génica. Esto abre la puerta a la comprensión de las capas ocultas de la regulación genómica que impulsan el desarrollo, la identidad celular y las enfermedades».

Descifrando cómo un mismo gen desempeña diferentes funciones en diferentes tejidos

Al integrar datos Hi-C y epigenéticos, METALoci reconstruye centros reguladores 3D, descubriendo interacciones previamente desconocidas que subyacen a la determinación del sexo. Utilizando este método inspirado en la geoestadística, los investigadores identificaron una región reguladora que controla el Fgf9, un gen clave que actúa aguas abajo del Sry  para desencadenar el desarrollo de los testículos, así como un papel hasta ahora desconocido de los genes Meis1 y Meis2 durante la diferenciación sexual. En conjunto, estos hallazgos proporcionan información importante y representan un paso importante hacia la comprensión de las diferencias en el desarrollo sexual (DSD), un grupo de afecciones que pueden afectar a la capacidad reproductiva en los seres humanos.
«El descubrimiento de nuevos reguladores de la determinación del sexo es especialmente emocionante, dado que solo se han identificado unos pocos en las últimas décadas», afirman Irene Mota-Gómez y Darío Lupiáñez, investigadores del CABD y autores principal y correspondiente del estudio, respectivamente. «También pone de relieve cómo las nuevas herramientas genómicas, como METALoci, pueden descubrir genes que los enfoques tradicionales podrían haber pasado por alto».

Más allá del descubrimiento de estos nuevos mecanismos reguladores de recableado, METALoci también proporciona un potente enfoque para comprender cómo un mismo gen puede desempeñar funciones distintas en diferentes tejidos. Por ejemplo, la eliminación de la región reguladora gonadal Fgf9 en ratones provocó una inversión sexual de macho a hembra, pero no interfirió en la función del gen durante el desarrollo pulmonar, ya que rescató la letalidad perinatal típicamente asociada con la inactivación completa de Fgf9. Esto demuestra cómo METALoci puede revelar cómo el mismo gen se comporta de manera diferente en distintos tejidos, descubriendo funciones que no se detectarían con los enfoques convencionales.