Genome Dynamics

Dinámica del paisaje regulatorio en cis en el desarrollo y la enfermedad

Dr Martin Franke

Investigador/a Principal

Resumen

 Nuestra investigación se centra en los mecanismos por los que los genes se activan y desactivan en un tejido en particular y en un momento preciso. Este control espacio-temporal de la expresión génica es crucial durante el desarrollo embrionario y un requisito previo para la generación de diferentes tipos de células que construyen el plan corporal del animal. Los reguladores clave en este proceso son los elementos reguladores en cis, como los potenciadores que actúan como interruptores en el genoma para regular la expresión génica y que constituyen los paisajes reguladores de los genes del desarrollo. Esta información reguladora está organizada por la estructura de cromatina tridimensional (3D) en los genomas animales que garantiza que el potenciador correcto regule un gen en concreto.

Nuestro objetivo es comprender la relación funcional entre los potenciadores, la expresión génica y la estructura de la cromatina 3D en un contexto in vivo, en particular en el pez cebra. Específicamente, aplicamos la edición del genoma CRISPR-Cas para diseccionar el papel de la estructura de la cromatina 3D mediada por proteínas arquitectónicas clave, como el factor de unión al ADN CTCF, a un nivel de resolución de tejido y dentro de un organismo completo (Figura 1). Para hacerlo, combinamos enfoques epigenómicos y transcriptómicos con experimentos de célula única y tecnologías de captura de conformación cromosómica para dilucidar cómo la estructura de cromatina 3D «alimenta» distintos estímulos celulares en programas de desarrollo y diferenciación celular.

 

 

Figura 1. a) Modelos representativos de la estructura de cromatina 3D del panorama regulador de ptch2 en embriones de pez cebra de tipo silvestre (WT) y ctcf knockout a las 48 horas posteriores a la fertilización (hpf). b) Hibridación in situ de ptch2 en embriones de pez cebra de tipo silvestre y ctcf knockout a 48 hpf. (Franke et al., 2021, Nat. Commun.)

La forma en que los potenciadores y la estructura de cromatina 3D de nuestro genoma se traducen en función es crucial para comprender las enfermedades genéticas humanas. Los cambios que afectan el panorama regulatorio de un gen pueden dar lugar a una expresión errónea del gen, lo que resulta en defectos de desarrollo o en cáncer (Franke et al., 2016, Nature; Franke et al., 2022, AJHG). Junto con nuestros colaboradores, nuestro objetivo es mejorar el diagnóstico de pacientes con mutaciones reguladoras. Para hacerlo, aplicamos tecnologías de captura de conformación cromosómica en células de pacientes para rastrear cambios en las interacciones de la cromatina e identificar genes y potenciadores candidatos que causan enfermedades.

Cinco publicaciones relevantes

  • Franke M, Daly AF, Palmeira L, Tirosh A, Stigliano A, Trifan E, Faucz FR, Abboud D, Petrossians P, Tena JJ, et al.: Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism. The American Journal of Human Genetics (02/2022), 109:553–570.
  • Franke M, de la Calle-Mustienes, E., Neto, A., Almuedo-Castillo, M., Irastorza-Azcarate, I., Acemel, R. D., Tena, J. J., Santos-Pereira, J. M., & Gómez-Skarmeta, J. L. (2021). CTCF knockout in zebrafish induces alterations in regulatory landscapes and developmental gene expression. Nature Communications (09/2021) 12:1, 12(1), 1–19. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25604-5
  • Alexandra Despang, Robert Schöpflin, Martin Franke, Salaheddine Ali, Ivana Jerković, Christina Paliou, Wing-Lee Chan, Bernd Timmermann, Lars Wittler, Martin Vingron, Stefan Mundlos, Daniel M. Ibrahim: Functional dissection of the Sox9–Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture. Nature Genetics (08/2019); 51(8)., DOI:10.1038/s41588-019-0466-z
  • Martin Franke, José Luis Gómez-Skarmeta: An evolutionary perspective of regulatory landscape dynamics in development and disease. Current Opinion in Cell Biology (07/2018); 55., DOI:10.1016/j.ceb.2018.06.009
  • Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W, Heinrich V, Schöpflin R, Kraft K, Kempfer R, Jerković I, Chan WL, Spielmann M, Bernd Timmermann, Wittler L, Kurth I, Cambiaso P, Zuffardi O, Houge G, Lambie L, Brancati F, Pombo A, Vingron M, Spitz F, Stefan Mundlos: Formation of new chromatin domains determines pathogenicity of genomic duplications. Nature (10/2016); 538 (7624). DOI: 10.1038/nature19800

Miembros del laboratorio y Colaboradores

Miembros del laboratorio

Investigador asociado:

Dr Martin Franke

Postdoc (co-supervised)

Marta Moreno Oñate

Colaboradores

Juan Ramón Martinez-Morales (CABD, Seville, Spain)
Adrian F. Daly (University of Liège, Liège, Belgium)
Giampaolo Trivellin (Humanitas Research Hospital, Milan, Italy)
Miguel Torres and Irene Delgado (CNIC, Madrid, Spain)
Dario Lupiáñez (MDC, Berlin, Germany)