Control de la proteostasis nuclear

Los poros nucleares (Nuclear Pore Complexes, NPCs) son complejos macromoleculares embebidos en la envuelta nuclear que permiten el transporte nucleocitoplasmático de proteínas y RNAs. Sin embargo, en los últimos años se han descrito nuevas funciones de los NPCs que incluyen el anclaje de reguladores de la cromatina, de reguladores del ciclo celular, la asociación de loci específicos cuya regulación ocurre de forma local en el NPC, etc.
La envuelta nuclear no es homogénea sino que alberga distintos dominios de cromatina. Los NPCs contribuyen a la generación de estos microambientes de cromatina en la periferia nuclear donde ocurre la regulación del silenciamiento o activación génica y cuya desregulación afecta a la expresión e integridad del genoma.

Las nucleoporinas TPR (Translocated Promoter Region) son proteinas multifuncionales conservadas evolutivamente desde levaduras a humanos. Las nucleoporinas TPR localizan en la parte mas nucleoplasmica del NPC, formando la estructura denominada «cesta nuclear», donde participan en procesos como el reclutaje de componentes del checkpoint de mitosis, la regulación de la sumoilación, el control de calidad y exporte de los mRNAs, etc. Nuestro laboratorio ha descrito recientemente un nuevo papel de la cesta nuclear en la regulación del proteasoma en la periferia nuclear. El proteasoma es responsable de la degradación de proteínas una vez que han realizado su función y de proteinas defectuosas. Entre sus sustratos se encuentran reguladores del ciclo celular como las ciclinas y cohesinas, y por tanto su función esta directamente relacionada con la regulación de la proliferación celular.
Debido a este papel en el control del ciclo celular, el proteasoma es una importante diana antitumoral. Por otro lado, la regulación de la proteostasis celular por el proteasoma mediante la eliminación de proteínas mal plegadas o dañadas es esencial para la viabilidad celular. Así, defectos en la función del proteasoma estan asociados a varias enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación anormal de agregados proteicos.